En el Parque Nacional del Manu existen alrededor de 70.000 habitantes de habla quechua. Ellos viven en 30 comunidades rurales distribuidas en toda la zona cultural, desde los altos andinos zona adyacente a la provincia de Paucartambo a la selva baja hasta de Boca Manu.
En el Rio Manu y Alto Madre de Dios, las cuencas del río también hay nativos grupos humanos. La tribu machiguenga, que es el más conocido, fue reportado por Ferrero (1967) que tiene una población total de 5.000 personas, y Varese (1972) 12000. Se sabe muy poco sobre la tribu Amahuaca y Yaminahua y su número es relativamente pequeño. Varese (1972) grabó algunas Amahuaca 4000 a lo largo de los ríos Curanga, Inuya y Sepanua, y 2.000 Yaminahua a lo largo de la cuenca del Carija y los ríos de Piedra. Sin embargo, el plan de manejo (La Molina, 1986) sugiere que sólo 300 a 500 nativos de diferentes tribus viven en el parque.
Hasta ahora, las autoridades del parque se pusieron en contacto sólo con los Machiguengas y Yoras. Algunas de estas personas viven un lento proceso de occidentalización y se acercan a la sociedad moderna, la educación y la comunicación. Las otras tribus como Mashco Piros no han entrado en contacto con la civilización. Los nativos son parte del equilibrio natural del parque y se les permite continuar con sus actividades como la pesca y la caza, siempre y cuando no pongan en peligro este equilibrio.
Los indígenas de la selva son nómadas. Tienen una forma muy peculiar de la vida, posiblemente, establecido hace miles de años, con costumbres y creencias ancestrales. Viven en casas de madera con techos de hoja de palma árbol. Tejen el algodón y la alfarería. Cazan con flechas, lanzas, cerbatanas y hachas de piedra a orillas de ríos y lagos y en el interior del bosque y los peces que ellos y recoger los huevos de tortuga (Jungius, 1976). Que cultivan productos como manihot, uncucha, maíz, papaya, piña y plátano. La agricultura migratoria es la práctica agrícola de base. En este sistema, un parche de bosque primario o en un campo abandonado se borra, quema y se utiliza de uno a tres años para el cultivo. El campo se abandonó por lo menos cinco años para que el suelo se recupere y uno nuevo se abre. Ya que es más fácil de limpiar crecimiento secundario en los campos abandonados que para limpiar el bosque primario, los indios prefieren volver a utilizar los viejos campos.

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