Existen diversos grupos étnicos: Los que mantienen la pureza de su cultura, sin contacto con el mundo occidental, (Kogapakoris y Masko Piros). Aquellos con presencia notoria del hombre blanco en sus dominios (Nawas o Yaminawas y Machiguengas de Mameria). Los que están en proceso de contacto cultural (Machiguengas de Yomibato y Machiguengas de Tayacome).
Aquellos en contacto constante con los colonizadores y pobladores de los distritos circundantes del parque (Machiguengas de Shipitari y Machiguengas de Santa Rosa de Huacaria). Algunos de estos grupos étnicos viven de la caza, pesca y recolección. La comunicación con ellos es mayormente con señas y algunas palabras en castellano. Cada etnia guarda su dialecto.
En el Manu y Madre de Dios los nativos realizan pagos que se establecen posiblemente desde hace milenios, sus habitantes disfrutan del tráfico libre así como libertad para practicar actividades como caza, pesca, cosechar y cultivar. Estos son parte del equilibrio natural del Parque se permite estas actividades siempre y cuando no representen peligro.
Entre esos grupos están los Machiguengas, el Yora o Yaminahuas, el Mashco-Piros y los Amahuacas. Hoy las autoridades del Parque consiguieron contactos sólo con los Machiguengas y Yoras. Los habitantes de aquí tienen un estilo de vida muy peculiar con costumbres y creencias hereditarias, viven en casas de madera con los tejados de la palmas y hoja, hacen tejidos de algodón, y alfarería, cultivan especies como el uncucha, maíz, papaya, piña, el plátano, etc. Estos cazan con flechas, lanzas, cerbatanas y hachas de piedra. Hoy, algunas de esas personas viven un proceso lento de occidentalización debido a su acercamiento a la sociedad moderna e influencia de la educación y las comunicaciones.

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